Pregunta. En la entrevista que hicimos el año pasado al Dr. Blesa empezamos comentando el carácter de crisis global de la enfermedad de Alzheimer (EA) tanto por sus altas incidencia y prevalencia como por sus consecuencias económicas y sociales. La sensibilización social es alta, como lo es la inversión, pero la percepción es que los avances están siendo lentos. Nos centraremos, si le parece, en las fronteras en los distintos ámbitos pero empezaría pidiéndole una hipótesis que explicara la lentitud de los avances.
Respuesta. A pesar que hace más de 100 años de la descripción de las lesiones cerebrales características de la EA, todavía estamos discutiendo cuáles son las causas de la demencia que padecen los pacientes. Los avances en la investigación han sido enormes en los últimos años, aunque éstos no se han traducido en un mejor tratamiento para los enfermos. Se han aclarado aspectos cruciales sobre la fisiopatología de la enfermedad y se han iniciado los primeros ensayos en humanos con potencial de enlentecer o detener la progresión (disease-modifying). Varios factores explican esta situación entre ellos que la enfermedad tiene un largo periodo presintomático, la ausencia de biomarcadores fiables para realizar un diagnóstico en estadios presintomáticos o paucisintomáticos, y que todavía no tenemos la certeza de cuál es la diana terapéutica adecuada.
P. Ha tenido, en días recientes, una gran repercusión mediática la publicación en Nature Genetics de los resultados de los que son coautores el Dr. Onofre Combarros y otros investigadores próximos. Estos estudios muestran asociación de los loci CLU, CR1 y PICALM con la enfermedad de Alzheimer. Particularmente en el caso de CLU y CR1 parece que se puede especular con la idea de su implicación en el aclaramiento de proteína beta amiloide. Por su parte, PICALM parece poder actuar a través de la proteína precursora del amiloide (APP) y tal vez, indirectamente, en la producción de la propia beta-amiloide. ¿Podría opinarse que hay un deslizamiento de la opinión sobre el papel que juega la beta-amiloide en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer en perjuicio del que podría jugar la proteína tau?
R. El descubrimiento de nuevos genes es de gran importancia para nuestro conocimiento y, sin duda, representa un gran avance. Por otro lado, la presencia de investigadores españoles en el estudio es un motivo de satisfacción. Hay que tener claro que este descubrimiento influye poco, al menos a corto plazo, sobre el tratamiento o el número de casos de EA existentes, a diferencia de lo publicado en la prensa ordinaria. El papel que juegan la patología beta-amiloide o tau en la EA todavía es un tema extremadamente controvertido y uno puede encontrar defensores de ambas tesis. Uno de los argumentos más sólidos que refuerzan la hipótesis amiloide es la presencia de familias con mutaciones en el gen de la APP (que es el precursor del beta-amiloide que se encuentra en las placas amiloides) que padecen EA mientras que las mutaciones del gen MAPT (codifica para la proteína tau) provoca demencia frontotemporal. No obstante, ambas tesis no son excluyentes y es posible que ambas patologías (amiloide y tau) jueguen un papel en momentos diferentes de la enfermedad. Así se hipotetiza que la patología amiloide podría representar un fenómeno muy inicial de la enfermedad que, en combinación de patología tau (más tardía), acabe provocando neurodegeneración y, finalmente, muerte neuronal y pérdida de sinapsis que acaba produciendo los síntomas.
P. En este contexto, ¿podría resumir el papel de la proteina beta-amiloide, depositada y soluble, en la neurodegeneración?
R. En los últimos cinco años, cada vez más, se ha ido derivando hacia la hipótesis sináptica de la EA, que da más importancia a lo que no se ve que a lo que ve en los cerebros con Alzheimer. En los últimos años, el grupo de Dennis Selkoe, en Boston, y, posteriormente, otros grupos, ha demostrado que existen en los cerebros de pacientes con EA formas solubles de beta-amiloide (dímeros o oligómeros según los estudios) con capacidad de lesionar las sinapsis e interferir con la función neuronal y sináptica normal. Este interés por las formas solubles prefibrilares también se ha trasladado a otras demencias degenerativas, como la demencia con cuerpos de Lewy o la demencia frontotemporal. En el caso de la primera, en 2007, un grupo alemán describió la existencia de multitud de microagregados que inducían con el tiempo la retracción de las espinas sinapticas.
P. A pesar del interés de estos datos, puede cuestionarse cuánto pueden influir factores adquiridos. Usted publicaba recientemente que la depleción de colesterol de las membranas celulares reduce la producción de beta-amiloide. ¿Encuentra una conexión entre los datos genéticos y las consecuencias metabólicas de los estilos de vida?
R. La existencia de factores de riesgo ambientales para la EA ha sido ampliamente demostrada. Entre ellos, cabe destacar los factores de riesgo vascular, como la diabetes, la hipertensión o la dislipemia, la dieta, la educación o el estado civil. Con frecuencia se olvida que el riesgo que confieren estos factores es notable y mayor a los factores de riesgo genético descritos (con excepción del alelo ε4 del gen APOE) y lo más importante: son factores modificables. Este año también se ha publicado en la revista JAMA el efecto beneficioso de la dieta mediterránea sobre el Alzheimer por dos grupos independientes.
P. Tal vez el papel descrito para la cinasa 3 de la glucogenosintetasacinasa (GSK-3) pueda ser uno de los vínculos entre genética y estilo de vida. La existencia de inhibidores de la GSK-3 como el NP12 ¿podría indicar una vía terapéutica?
R. Además de las terapias anti-amiloides, se están ensayando diversos fármacos con capacidad de inhibir o eliminar la patología tau. Entre ellos están el litio, los inhibidores de la GSK-3, la enzima que fosforila la proteína tau o el tan popular RemberTM. El NP-12 desarrollado por Noscira ha demostrado buenos resultados en varios modelos animales y se han iniciado los primeros ensayos en humanos. En concreto, se ha demostrado que el fármaco es seguro en voluntarios sanos y en el último trimestre del año se iniciará la fase II en pacientes con EA.
P. ¿Cree viable el desarrollo de un chip genético para el diagnóstico precoz de Alzheimer con la suficiente fiabilidad como para que resulte de aplicabilidad práctica?
R. No creo que sea viable a corto plazo. Las formas genéticas representan un porcentaje muy reducido de casos (1-3% del total) por lo que su utilidad en la práctica es reducida. La forma común sigue un modelo de enfermedad compleja y no creo probable que pueda diagnosticarse con un chip. En estos momentos los biomarcadores más prometedores son determinaciones de beta-amiloide42 y fosfo-tau en el líquido cefalorraquídeo, y técnicas de neuroimagen como la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET) con trazadores de beta-amiloide. Todas ellas han demostrado cambios varios años antes del inicio de los síntomas de alzheimer.
P. Y mientras, ¿qué valoración realiza de la evolución del Programa de Información y Consejo Genético (PICOGEN) en Barcelona?
R. Tuve la oportunidad de vivir su implementación cuando trabajaba en el Hospital Clínic con el Dr. Rafael Blesa y el Dr. José Luis Molinuevo, y creo que es de gran importancia para el diagnóstico y seguimiento centralizado de las familias con demencias de inicio precoz.
P. Hace poco más de un año revisó usted la terapéutica práctica de la enfermedad de Alzheimer y comunicó la vigencia de los tratamientos que podrían considerarse estándar: anticolinérgicos (donepezilo, rivastigmina, galantamina) y al antagonista de NMDA, memantina. ¿Destacaría aportaciones prácticas significativas desde entonces? ¿Qué papel considera que juegan las formas de liberación prolongada?
R. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE) y memantina continúan siendo el tratamiento estándar de la EA. La aparición de formas de liberación prolongada (galantamina en cápsulas y rivastigmina en forma trasndérmica) han supuesto un avance en la tolerancia de los IAChE con baja Tmax. Por ello, estas nuevas formulaciones han mejorado la tolerancia del fármaco manteniendo la eficacia.
P. Una de las cuestiones que está siendo objeto de atención pero no parece resolverse es el diagnóstico diferencial entre deterioro cognitivo leve (DCL) y enfermedad de Alzheimer prodrómica, con sus implicaciones en la terapéutica precoz. ¿Cuál es su hipótesis sobre esta dificultad diagnóstica?
R. La entidad clínica de DCL es una entidad heterogénea que puede englobar otras enfermedades además de la EA. La dificultad por seleccionar aquellos pacientes con DCL que sus síntomas se deben a una EA refleja la ausencia de biomarcadores fiables en la práctica clínica. En otras palabras, los síntomas iniciales cognitivos o conductuales de la EA pueden presentarse en otras enfermedades, lo que pone de relieve la necesidad imperiosa de un biomarcador. En 2007 se publicaron unos criterios de investigación para la EA en los que se sugieren biomarcadores como RM, marcadores bioquímicos en el líquido cefalorraquídeo o un patrón determinado en la tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT) o en la PET que pueden reforzar el diagnóstico cuando se asocian a una pérdida de memoria episódica característica de la EA.
P. En este orden de cosas es difícil no pedirle su opinión sobre la polémica suscitada por las recomendaciones del Nacional Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) en el sentido de restringir la aplicación del arsenal a los pacientes. ¿Cuál es su punto de vista?
R. La recomendación del NICE de Gran Bretaña ha sido recientemente revisada, aunque no modifica esencialmente sus conclusiones. En esencia, el análisis del NICE recomienda el uso de IAChE sólo en pacientes con EA en estadio moderado (con una puntuación entre 10 y 20 en el Minimental State Examination –MMSE–), ya que sólo en esta fase de la enfermedad el tratamiento es coste-efectivo. El tratamiento con IAChE en fases leves de la enfermedad no se ha demostrado coste-efectivo en el análisis del NICE. Además, estas guías requieren de un seguimiento del paciente a los 6 meses para comprobar que éste se sitúa todavía con puntuaciones por encima de 10 en el MMSE. Hay que tener en cuenta que las prescripciones en diferentes países vienes determinadas por las entidades reguladoras y no sólo por los estudios científicos. Esta situación también ocurre en España, donde existen diferentes regulaciones en distintas comunidades autónomas en lo que respecta al uso de IAChE.
P. Para finalizar, nos gustaría conocer su opinión sobre otro ámbito: es de actualidad el desarrollo de la nueva normativa sobre la formación de especialistas médicos y, en ese contexto, las Áreas de Capacitación Específica (ACE). ¿Cree que la demencia debería constituir una ACE? Si es así, ¿cree que sería apropiado que dependiera únicamente de Neurología o que fuera horizontal con otras especialidades como la Psiquiatría?
R. Las demencias son un grupo de trastornos muy heterogéneos que pueden darse en el contexto de muchas enfermedades distintas. No obstante, creo que es importante que la evaluación inicial y el seguimiento sigan liderados por el neurólogo, ya que dispone, en nuestro país, del conocimiento y experiencia en las herramientas que, cada vez más, se están implementando en la evaluación de la demencia, como la neuroimagen, o los marcadores bioquímicos. No hay que olvidar que la evaluación de un paciente joven con demencia requiere de la realización de un diagnóstico diferencial con múltiples enfermedades neurológicas. Por otro lado, creo que es positivo el trabajo en equipo y, en concreto, con psiquiatría en la evaluación integral del paciente con demencia, ya que compartimos herramientas terapéuticas comunes.
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